维生素D

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维生素D(简称VD)是一种脂溶性维生素,乃环戊烷多氢菲类化合物,一组结构上与固醇有关,功能上可防止佝偻病的维生素,最主要的是维生素D3与D2。前者由人皮下的7-脱氢胆固醇经紫外线照射而成。后者由植物或酵母中含有的麦角固醇经紫外线照射而成。维生素D的主要功用是促进小肠粘膜细胞对钙和磷的吸收。肠中钙离子吸收需要一种钙结合蛋白,1,25-二羟基维生素D3可诱导此蛋白合成,促进Ca2+吸收,又可促进钙盐的更新及新骨生成,也促进磷吸收与肾小管细胞对钙、磷的重吸收,故可提高血钙、血磷浓度,有利于新骨生成和钙化。 [1] 
此外维生素D还有促进皮肤细胞生长、分化及调节免疫功能作用。一般成年人经常接触日光不致发生缺乏病,婴幼儿、孕妇、乳母及不常到户外活动的老人要增加维生素D供给量到每日10μg(相当于400国际单位)。缺乏维生素D儿童可患佝偻病,成人患骨质软化症。 [1] 
食物来源以含脂肪高的海鱼、动物肝、蛋黄、奶油相对较多,鱼肝油中含量高。 [1] 
中文名
维生素D
外文名
vitamin D
作    用
促进钙、磷吸收,皮肤细胞生长、分化及调节免疫功能
缺乏病症
儿童可患佝偻病,成人患骨质软化症
主要类别
最主要的VD是维生素D3与D2
来    源
紫外线照射及食物来源
食物来源
海鱼、动物肝、蛋黄及鱼肝油中相对较多
过多病症
高钙血引起肾功能损害及软组织钙化
简    称
VD

维生素DVD简介

早在20世纪30年代初,科学家研究发现,多晒太阳或食用紫外光照射过的橄榄油、亚麻籽油等可以抗软骨病,科学家们进一步研究发现并命名人体内抗软骨病的活性组分为维生素D。 [2] 
维生素D(简称VD)是一种脂溶性维生素,为一组具有抗佝偻病作用,结构类似的固醇类衍生物总称。最主要的是维生素D3(胆骨化醇、胆钙化醇)、维生素D2(骨化醇)。膳食中维生素D主要来自动物性食品如鱼肝、蛋黄、奶油等、摄入后在胆汁存在情况下从小肠吸收,以乳糜微粒形式运入血中,在肝、肾、线粒体羟化酶作用下转变为1,25-二羟基维生素D3,具有生物活性,可刺激肠黏膜钙结合蛋白(CaBP)合成,促进钙的吸收,促进骨质钙化。人体内胆固醇衍生物7-脱氢胆固醇贮于皮下,在日光或紫外线照射下可转变为胆骨化醇,为内源性维生素D,能促进钙、磷的吸收。 [3] 
VD是类固醇的衍生物。为白色结晶,溶于脂肪,性质较稳定,耐高温,抗氧化,不耐酸碱,脂肪酸败可使其破坏。动物肝脏、鱼肝油、蛋黄中含量丰富 [4]  。婴儿、儿童、青少年及孕妇、乳母每日需量为400 IU(国际单位 [5]  。缺乏时成人易患骨软化病,小儿即佝偻病。如血钙下降,会出现手足搐搦、惊厥等,对牙齿的发育也有关系。维生素D摄入过多,可引起高血钙、食欲不振、呕吐、腹泻甚至软组织异位骨化等。 [3] 

维生素DVD的命名与结构

维生素DVD命名

维生素D是维持高等动物生命所必需的营养素,是一族A、B、C、和D环结构相同但侧链不同的分子总称,A、B、C、D环的结构来源于类固醇的环戊氢烯菲环结构。维生素D根据其侧链结构的不同而有D2、D3、D4、D5、D6和D7等多种形式,在动物营养中真正发挥作用的只有D2(麦角钙化醇)和D3(胆钙化醇)两种活性形式。 [6] 
维生素D2即植物来源的麦角钙化醇,其命名是9,10-断链-(5Z,7E)-5,7,10(10),22-麦角甾四烯-3β-醇,为无色结晶,熔点为115~118℃,不溶于水,易溶于乙醇和其它有机溶剂;维生素 D3是存在于动物体组织及鱼肝油中的胆钙化醇,正式命名是9,10-断链(5Z,7E)-5,7,10(19),22-胆甾三烯-3β-醇麦角钙化醇,其先体是来自植物的麦角固醇,为无色结晶,熔点为84~85℃,不溶于水。 [6] 

维生素DVD结构与化学性质

维生素D为脂溶性维生素,是固醇类衍生物。现已知的维生素D有多种,比较重要的是维生素D2和D3,它们的结构很相似,只是侧链有差别。结构式为如右图:
维生素D是无色晶体,溶于脂肪,脂溶剂及有机溶媒中,化学性质稳定,在中性和碱性溶液中耐热,不易被氧化,但在酸性溶液中则逐渐分解。维生素D水溶液中由于有溶解氧而不稳定,双键还原后使其生物效应明显降低。因此,维生素D一般应存于无光,无酸,无氧或氮气的低温环境中。 [2] 

维生素DVD的来源

维生素D都是由相应的维生素D原经紫外线照射转变而来的。维生素D原是环戊烷多氢菲类化合物。维生素D原B环中5,7位为双键,可吸收270~300nm波长的光量子,从而启动一系列复杂的光化学反应而最终形成维生素D。如果维生素D原为麦角固醇,则光照产物是维生素D2,如果维生素D原是7-脱氢胆固醇,则光照产物是维生素D3。维生素D2又名麦角钙化醇,主要由植物中合成,酵母,麦角等含量较多。维生素D3又名胆钙化醇,大多数高等动物的表皮和皮肤组织中都含7-脱氢胆固醇,只要阳光或紫外光照射下经光化学反应可转化成维生素D3。维生素D3主要存在于海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉、脱脂牛奶、鱼肝油、乳酪、坚果和海产品中。两种维生素D具有同样的生理作用。人体的维生素主要由人体自身合成和动物性食物中获得。 [2] 

维生素DVD的生化代谢

人们发现维生素D本身并没有生理功能,只有转变为它的活性形式才能成为有生理活性的有效物质。维生素D的活性形式有:25-羟维生素D3、1,25-二羟维生素D3、24,25-二羟维生素D3等,其中以1,25-二羟维生素D3为主要形式。膳食中的维生素D3在胆汁的作用下,在小肠乳化被吸收入血。从膳食和皮肤两条途径获得的维生素D3与血浆α-球蛋白结合被转运至肝脏后,首先在肝细胞内质网和线粒体中,经25-羟化酶作用,变成25-羟维生素D3,然后再在肾脏中混合功能氧化酶-1α羟化酶作用,变成1,25-二羟维生素D3,其活性比25-羟维生素D3高500~ 1000倍。然后在DBP转运蛋白的载运下,经血液到达小肠、骨等靶器官中与靶器官的核受体(VDRn)或膜受体(VDRm)结合,发挥相应的生物学效应。 [2] 

维生素DVD主要生理功能

维生素D调节钙、磷代谢

维生素D的主要作用是调节钙、磷代谢,促进肠内钙磷吸收和骨质钙化,维持血钙和血磷的平衡。具有活性的维生素D作用于小肠黏膜细胞的细胞核,促进运钙蛋白的生物合成。运钙蛋白和钙结合成可溶性复合物,从而加速了钙的吸收。维生素D促进磷的吸收,可能是通过促进钙的吸收间接产生作用的。因此,活性维生素D对钙、磷代谢的总效果为升高血钙和血磷,使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度。有利于钙和磷以骨盐的形式沉积在骨组织上促进骨组织钙化。 [2] 

维生素D促进骨骼生长

维生素D3可以通过增加小肠的钙磷吸收而促进骨的钙化。即使小肠吸收不增加,仍可促进骨盐沉积,可能是维生素D3使Ca2+通过成骨细胞膜进入骨组织的结果。VD3的缺乏可导致钙质吸收和骨矿化障碍,引起佝偻病的发生 [7]  ,长期缺乏阳光照射的幼儿,由于骨质钙化不足易使骨骼生长不良。单纯增加食物中钙质,如果维生素D3不足,仍然不能满足骨骼钙化的要求。但1,25-二羟维生素D3对骨组织的作用具有两重性。生物剂量的1,25-二羟维生素D3能提高成骨细胞活性,增加成骨细胞数目,超过生理剂量则提高破骨细胞的活性。 [2] 

维生素D调节细胞生长分化

1,25-二羟维生素D3对白血病细胞,肿瘤细胞以及皮肤细胞的生长分化均有调节作用。如骨髓细胞白血病患者的新鲜细胞经1,25-二羟维生素D3处理后,白细胞的增殖作用被抑制并使之诱导分化。1,25-二羟维生素D3还可使正常人髓样细胞分化为巨噬细胞单核细胞,这可能是其调节免疫功能的一个环节。1,25-二羟维生素D3对其他肿瘤细胞也有明显的抗增殖和诱导分化作用。如1,25-二羟维生素D3可使种植于小鼠内的肉瘤细胞体积缩小,使小鼠体内结肠癌和黑色素瘤种植物的生长受到明显抑制。对原发性乳腺癌、肺癌、结肠癌、骨髓肿瘤细胞等均有抑制作用。此外,1,25-二羟维生素D3还能加速巨噬细胞释放肿瘤坏死因子,而后者具有广泛的抗肿瘤效应。1,25-二羟维生素D3可明显抑制表皮角化细胞和皮肤成纤维细胞的增殖并诱导其分化,故推测1,25-二羟维生素D3对某些皮肤过度扩生性疾病可能有治疗作用。 [2] 

维生素D调节免疫功能

维生素D具有免疫调节作用,是一种良好的选择性免疫调节剂。当机体免疫功能处于抑制状态时,1,25-二羟维生素D3主要是增强单核细胞,巨噬细胞的功能,从而增强免疫功能,当机体免疫功能异常增加时,它抑制激活的T和B淋巴细胞增殖,从而维持免疫平衡。1,25-二羟维生素D3对免疫功能调节的机制主要有:①通过1,25-二羟维生素D3受体介导;②通过抑制原单核细胞增殖而间接刺激单核细胞增殖,促进单核细胞向有吞噬作用的巨噬细胞转化。在防治自身免疫性脑机髓炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病和炎性肠病等有一定疗效。 [2] 

维生素DVD补充

维生素D正常摄入量

人通过暴露于阳光下、膳食摄入和维生素D补充等途径补充维生素D。富含维生素D的食物并不多,乳类、蛋黄、动物肝脏(如鱼肝油)和富含脂肪的海鱼(如三文鱼)等含少量维生素D,而植物性食物如谷类、蔬菜和水果几乎不含维生素D。所以,与其它营养素不同,维生素D在饮食中很有限。阳光中只有波长290~315nm的紫外线B能穿透皮肤,由此将皮肤中的7-脱氢胆固醇转化为维生素D3,但阳光照射的效果难以确定。在冬季,阳光照射减少,通过大气层的紫外线B也大为减少;而在高纬度地区,有效的阳光照射亦大为减少。尤其是现代人生活方式的改变,如缺少户外活动、使用防晒产品等,都会影响皮肤有效合成维生素D3。大部分人需要额外补充维生素D来达到推荐的摄入量,国外通常使用的是维生素D3(胆骨化醇)。至于维生素D的推荐剂量,各国不同,但过去都较为保守:在欧洲,维生素D的推荐剂量仅为0~400IU/d;在美国,对51~70岁妇女的推荐剂量为400IU/d,对70岁以上妇女为600IU/d;而加拿大的骨质疏松协会建议,成人至少应摄入800IU/d。 [8] 
低1,25-二羟基维生素D3水平会使肠钙吸收减少,从而导致继发性甲状旁腺功能亢进,而继发性甲状旁腺功能亢进会经激活破骨细胞导致骨量减少和骨质疏松并增加骨折的风险。许多研究显示,补充钙和至少800IU的维生素D能减少65岁以上老年人的骨折风险,且即使骨密度变化很少,骨折风险也下降了1/3,这与维生素D能增加肌力和平衡有关。 [8] 
有学者认为维生素D是预防骨质疏松症所必需的。当血清1,25-二羟基维生素D3水平≥30ng/mL时,反映维生素D有较好的摄入或合成并能减少骨折风险,但要获得此维生素D水平,许多人必须每日摄入超过1000IU的维生素D。对50岁以上具有中度维生素D缺乏风险的成年人,建议每日摄入800~1000IU维生素D3;对高风险的老年人,建议每日摄入 800~2000IU维生素D3。这意味着若要所有个体的1,25-二羟基维生素D3水平达到20ng/mL,则平均血清1,25-二羟基维生素D3水平就必须≥30ng/mL。每日推荐的维生素D摄入量应至少达800IU,且该推荐量与光照、季节或其它多种维生素的补充无关。对骨质疏松症患者,在补充钙和维生素D的同时还须应用能够有效防治骨折的药物。钙和维生素D已被公认为是骨质疏松症治疗的基础。2006 年北美绝经学会就声明,充足的钙和充足的维生素D摄入能够减少绝经期前、后妇女的骨量丢失和降低60岁以上低钙摄入绝经后妇女的骨折风险。国际骨质疏松基金会在2008年指出:骨质疏松症患者一般每日应至少补充1000mg的钙和800IU的维生素D。 [8] 
2011年,中华医学会在《原发性骨质疏松症诊治指南》中也指出,钙剂和维生素D为骨健康的基本补充剂,且推荐成年人每日补充200IU维生素D、老年人每日补充400~800IU,而骨质疏松症患者还应同时接受药物治疗。当然,临床上也需注意个体差异,定期监测血钙与尿钙水平。 [8] 

维生素DVD过多症

多见于婴幼儿,因摄入过量维生素D所致。但各人对维生素D的耐受量不同,对此过敏的儿童日服1500IU(37.5μg)可出现中毒症状。一般成人每日摄入10~15万IU(2500-3750μg),小儿每日2000IU/kg(50μg/kg)连服2~3个月可发生中毒。注射比口服更容易发生。维生素D中毒症状主要由于高钙血症及由此引起的肾功能损害及软组织钙化致成。临床表现有食欲减退,无力,心搏徐缓,心律紊乱,恶心、呕吐,烦渴,便秘,多尿等。长期维生素D过多时,高钙血症可致动脉粥样硬化,广泛性软组织钙化和不同程度的肾功能受损,严重者可致死。母体摄入维生素D过多可致婴儿发生高钙血症。如胎儿发生高钙血症,则出生体重低,心脏有杂音。严重者有智力发育不良及骨硬化。应立即停用维生素D并限钙,必要时用糖皮质激素降低血钙或肌注降钙素 [9] 

维生素DVD缺乏症

在生长发育期由于维生素D缺乏使骨骼钙化障碍而影响骨成长的病变,即佝偻病。婴幼儿维生素D缺乏可能是由于接受日光照射太少,皮内7-脱氢胆固醇不能合成维生素D,或食物中含量太少,又或因早产、先天不足,肝肾功能发育不全或有肝、肾、消化道疾病,也可能因摄入钙、磷太少,或磷多钙少而致成。初有食欲不振,易哭、多汗、枕秃,以后颅骨软化,前囟关闭延迟,牙齿萌出间隔长,齿列不整,有肋软沟(2岁以内小儿因肋骨软化、鸡胸、胸廓内陷呈现沿胸骨下缘水平的凹沟),串珠肋(肋骨骺端肥大,可触到圆形隆起),手镯(桡骨尺骨骺端肥大,呈圆形隆起),O型腿或X型腿,易生骨折,血钙低。妊娠、多产妇女、体弱多病老人可有骨软化症,有骨痛、肌无力、脊柱弯曲、骨盆变形、骨压痛、自发性骨折等。可见血清碱性磷酸酶活性升高,钙磷乘积<40。对婴儿应鼓励母乳喂养,儿童适当补钙及维生素D,争取多晒太阳。 [10] 

维生素DVD的应用和生产

维生素DVD的应用

随着人类对维生素D的生理活性的研究的深入,维生素D的重要性更加突出,现广泛应用于药物制剂、食品添加剂和饲料添加剂等3个方面。做为药物制剂,在临床上主要用于治疗佝偻病、软骨病、骨质疏松、甲状腺机能减退、银屑病等病症;做为食品饮料添加剂,它可添加于牛奶、乳制品、饮料、饼干、糖果中,用于预防维生素D缺乏症;维生素D作为家禽和家畜的饲料添加剂,可增加肉、蛋、奶的产量,提高其营养价值。 [2] 

维生素DVD的合成

前面我们已经知道,麦角固醇经光照可得维生素D2,7-去氢胆固醇经光照得维生素D3。近几十年来,国内外众多科学家从有机合成光化学角度开展了全面研究。光化学合成维生素D2的原料麦角固醇主要来自酵母发酵,从生产青霉素等药物的废菌丝或植物油、香菇等产品中提取。 [2] 
维生素D3的结构复杂,目前已报道的合成方法有使用小分子化合物为原料的全合成方法,以使用天然甾体化合物为原料的半合成法以及生物合成法。 [11] 
维生素D3及其衍生物的结构主要包含三个部分:侧链,AB环与D环,全合成方法是将维生素D3分子从中间三烯以及侧链处切断成三个合成子,然后通过缩合或偶联的方法再将三部分拼接起来。全合成方法的流程都比较复杂,产率很低,一般多用于结构特别的D3衍生物构建等理论研究,通常难以实际生产;半合成则主要是选择适当的天然甾体化合物为原料,然后进行A、B环以及侧链的修饰改造,最后通过光化开环反应构建维生素D3。此法操作简便,目前已经面向产业化,市场上绝大多数维生素 D3原料药是通过化学方法以廉价易得的天然甾体类物质为原料的合成的;相对于传统的化学合成,生物合成具有反应选择性好,反应速率快,步骤短的优势,近几年(2015年)也有相关研究报道了生物法在维生素D3的应用,但未进行工业化生产。 [11] 
参考资料
  • 1.    王翔朴,王营通,李珏声 主编.卫生学大辞典.青岛:青岛出版社.2000.第760页.
  • 2.    杨春华. 维生素D简介[J]. 中国实用医药, 2009, 4(3):243-244.
  • 3.    赵克健 主编.袖珍新特药手册.北京:中国医药科技出版社.2004.第328页.
  • 4.    石作砺,于葆 主编;《运动解剖学、运动医学大辞典》编辑委员会 编著.运动解剖学、运动医学大辞典.北京:人民体育出版社.2000.第372页.
  • 5.    胡皓夫 主编.儿科学辞典.北京:北京科学技术出版社.2003.第637页.
  • 6.    杨德智, 魏时来, 李发弟. 维生素D生理功效研究进展[J]. 广东饲料, 2012(7):23-26.
  • 7.    赵成毅, 刘少喻, 李青, et al. 1,25羟基维生素D3通过其核受体与膜受体协同调节骨代谢机制的研究进展[J]. 中华骨科杂志, 2012, 32(8).
  • 8.    张浩, 黄琪仁, 沈筱同. 维生素D缺乏与补充研究现状[J]. 上海医药, 2011, 32(10):474-476.
  • 9.    王翔朴,王营通,李珏声 主编.卫生学大辞典.青岛:青岛出版社.2000.第760-761页.
  • 10.    王翔朴,王营通,李珏声 主编.卫生学大辞典.青岛:青岛出版社.2000.第761页.
  • 11.    王子强. 维生素D_3原的合成工艺研究[D].
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